Озельтамивир при свином гриппе
Медицинская экспертиза - главная ›› Озельтамивир при свином гриппе

Озельтамивир при свином гриппе


Опубликовано в журнале:
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) »» 55, Suppl. S1, i5-i21

Озельтамивир (Тамифлю) и возможность его применения при пандемии гриппа

П.Уорд1*, И.Смолл1, Дж.Смит2, П.Сьютер2, Р.Дутковски3
1
Рош Продактс Лтд., Велвин Гарден Сити, Гертц, Великобритания;
2 Ф.Хоффманн-Ля Рош, Базель, Швейцария;
3 Ф.Хоффманн-Ля Рош Инк., Натли, США

Появившиеся в последнее время сообщения о случаях межвидовой передачи птичьего гриппа привлекли внимание общественности и специалистов к этой проблеме в связи с возможностью новой пандемии гриппа. Показана эффективность Озельтамивира (Тамифлю) в лечении и профилактике эпидемической инфекции гриппа у взрослых, подростков и детей (в возрасте 1 год и старше). Несмотря на то, что Озельтамивир не зарегистрирован как средство профилактики гриппа у детей, имеются данные о его эффективности и по этому показанию. Озельтамивир эффективен в отношении штаммов вируса птичьего гриппа. Получены данные, свидетельствующие о том, что применение препарата в целях лечения или профилактики в меньших дозах или в течение меньшего времени по сравнению с зарегистрированными дозовыми режимами может приводить к образованию резистентных штаммов. Данные по безопасности, полученные в исследованиях по подбору доз, показывают, что лечебные 5-дневные курсы по 150 мг два раза в сутки и 6-недельные профилактические курсы по 75 мг два раза в сутки так же хорошо переносятся, как и зарегистрированные режимы. Ответственными правительственными ведомствами и органами здравоохранения разработан пандемический план, цели которого обусловливают возможность применения Озельтамивира при пандемии гриппа. В целях оптимизации применения противовирусных препаратов, необходимо разработать процедуры сбора, анализа и публикации данных, полученных при лечении пациентов и/или химиопрофилактике пандемического гриппа при первых вспышках. Если Озельтамивир будет включен в национальный или региональные пандемические программы, потребуется создание достаточного запаса препарата в виде готовых капсул, либо в виде активного ингредиента в нерасфасованном виде. При отсутствии такого запаса адекватное снабжение Озельтамивиром не может быть гарантировано.

ПРЕДПОСЫЛКИ

В настоящем приложении обобщены данные о возможностях применения Озельтамивира фосфата (Тамифлю) при пандемии гриппа. Рассмотрены следующие вопросы:

(1) Теоретическое обоснование подавления нейраминидазы как стратегического подхода в борьбе с пандемией гриппа, в том числе условия, которые могут помешать осуществлению этой стратегии.

(2) Информация о биологических свойствах птичьего гриппа, изученных на моделях животных, вопросы подбора доз и продолжительности применения препарата человеком в случае пандемии гриппа.

(3) Активность Озельтамивира in vitro и новые ферменты, действующие на нейраминидазы вируса гриппа.

(4) Активность Озельтамивира in vivo на моделях животных, потенциальные пандемические штаммы вируса.

(5) Информация об эффективности различных доз и безопасности препарата по результатам клинических исследований, которая может быть использована при лечении пандемического гриппа.

(6) Опубликованные данные по применению Озельтамивира в целях профилактики межвидовой передачи вируса птичьего гриппа и заражения работников скотобоен и ветеринарных служб, основанные на опыте, полученном в Нидерландах, Тайланде и Вьетнаме.

(7) Опубликованные данные по применению Озельтамивира для лечения птичьего гриппа у человека по опыту Нидерландов и Вьетнама.

(8) Информация об условиях хранения, подготовке и применении различных лекарственных форм Озельтамивира при пандемии гриппа.

(9) Рекомендации для дополнительных исследований на животных и клинических исследований, которые необходимо провести при возникновении вспышки, вызванной новым штаммом гриппа, в целях выработки конкретных инструкций, основанных на фактических данных, а не результатах экстраполяции.

Биологические характеристики вируса гриппа А

Вирус гриппа представляет собой РНК-содержащий вирус, имеет оболочку и принадлежит к семейству ортомиксовирусов; его геном  состоит из восьми (грипп А и В) или семи (грипп С) сегментов. Грипп типов А и В вызывает ежегодные эпидемии гриппа у людей. Капсид вируса содержит два основных антигенных белка: гемагглютинин (ГА) и нейраминидазу (НА). Существует 16 различных подтипов ГА (Н1-Н16) и девять различных подтипов НА (N1-N9), все они присутствуют в вирусе гриппа типа А. Основными природными резервуарами инфекции для всех подтипов гриппа А являются дикие птицы, от которых вирус гриппа А передается всем другим видам животных. Несмотря на то, что большинство вирусов гриппа вызывают у птиц бессимптомную или слабо выраженную инфекцию, некоторые штаммы вирусов Н5 и Н7 могут приводить к крупным вспышкам гриппа с высокой смертностью среди диких и домашних птиц, таких как куры и индейки.

Свиньи восприимчивы к вирусам птичьего, человеческого и свиного гриппа и, таким образом, могут заражаться вирусами гриппа от других видов (например, уток или человека) одновременно. В этих условиях в одном организме может происходить активная репликация обоих подтипов вируса, которая может привести к перераспределению сегментов геномной РНК и, в результате, появлению нового вируса, содержащего новую комбинацию капсидных ГА и/или НА; этот процесс получил название антигенной изменчивости. Антигенная изменчивость может привести к появлению нового подтипа гриппа А, способного преодолевать межвидовой барьер и заражать людей, которые имеют слабый иммунитет или вообще не обладают иммунитетом к новому вирусу. При условии быстрой передачи вируса от одного человека к другому возникает угроза пандемии гриппа.

Жизненный цикл вируса гриппа.

Жизненный цикл вируса гриппа состоит из следующих этапов: прикрепление к рецепторам на поверхности клетки, проникновение в клетку с рецепторным эндоцитозом и репликация вирусных генов внутри клеточного ядра. Затем происходит сборка вирусных частиц из синтезированных копий вирусных белков и генов, вирусные частицы выходят из клетки почкованием через плазматическую мембрану (1). Белок ГА выполняет функцию связывания с рецепторами на поверхности клетки, содержащими сиаловую кислоту, которое необходимо для слияния оболочки вируса с клеточной мембраной (2). В отличие от ГА, основная функция НА состоит в обеспечении выхода вновь образованных вирионов из клетки. Возможно, НА выполняет и другую функцию в патогенезе гриппа. Так, НА способствует проникновению вируса в дыхательные пути и облегчает доступ к слизистой оболочке за счет разложения сиаловых кислот, присутствующих в муцине. Для некоторых вирусов показана способность НА усиливать патогенную активность и нейровирулентность вируса (3). Благодаря своей сиалидазной активности НА разрушает концевые остатки сиаловой кислоты на белках ГА и НА, а также поверхностные гликопротеины на клетках организма-носителя. В связи с тем, что концевая сиаловая кислота играет ключевую роль в процессах связывания ГА, рецептор-разрушающая активность НА направлена против рецептор-связывающей активности ГА. При отсутствии функциональной сиалидазы потомство вирионов группируется на поверхности клетки за счет рецептор-связывающей активности ГА и не может покинуть клеточную поверхность, ограничивая, таким образом, распространение вируса от одной клетки к другой или, через инфицированный секрет дыхательных путей, от одного организма к другому (4, 5). Вирус гриппа А содержит еще один белок - М2, который является ионным каналом, контролирующим рН эндосомы и обеспечивающим выделение рибонуклеопротеинов (РНП) в цитоплазму клетки.  Для эффективной репликации вируса гриппа типа А в условиях in vivo необходима активность всех указанных ферментов (1).

Противовирусная терапия при гриппе

Первые противовирусные препараты для лечения гриппа производные адамантана - амантадин и римантадин действовали по механизму подавления белка М2, выполняющего функцию ионного канала в составе вируса гриппа. Оба препарата обладают активностью только в отношении вируса гриппа типа А (вирус гриппа В не содержит белок М2). Вскоре после применения обоих препаратов появляется вирус типа А, резистентный к адамантану, поскольку мутации, необходимые для развития резистентности, не нарушают функцию ионного канала белка М2 (6). Такие же мутации некоторых штаммов вируса птичьего гриппа могут происходить и в естественных условиях (7). Эти свойства обусловливают быстроту развития устойчивости к адамантану у пациентов, получающих этот препарат (8). Однако, мутации, необходимые для развития устойчивости к ингибиторам нейраминидазы, происходят в труднодоступном активном участке молекулы фермента нейраминидазы (Рисунок 1). Эти мутации приводят к снижению активности нейраминидазы и, следовательно, снижению возможности развития резистентности. Защищенность активного участка молекулы нейраминидазы обусловливает активность ингибиторов этого фермента в отношении всех подтипов вирусов А и В. В ЕС зарегистрированы два ингибитора нейраминидазы для лечения гриппа - Озельтамивир и занамивир (9, 10). Занамивир, однако, предназначен для местного применения в виде ингаляции или парентерального (в/в) применения (11, 12); в продаже имеется только ингаляционный препарат.

Пандемии гриппа в ХХ веке

В ХХ веке произошли три пандемии гриппа. Первая из них - пандемия 1918-1920 гг. была самой катастрофической: число умерших по разным оценкам составило от 20 до 50 млн человек. Источник этой пандемии точно установить не удалось. По одним данным пандемия началась в США в марте 1918 г., по другим - во Франции уже в 1916 г. (13). Заразилось гриппом около 50% населения земного шара, у половины из них наблюдались клинические проявления заболевания, таким образом, заболеваемость составила 25% всего мирового населения. В некоторых районах Самоа и Аляски умерло 25% населения (14). Возбудителем пандемии явился тип вируса гриппа А/Н1N1 (15).

Клинические проявления инфекции были тяжелыми и типичными для гриппа: быстрое развитие лихорадки, головная боль, миалгия, анорексия, тошнота, рвота и кашель, продолжающиеся 2-4 суток. Неожиданно часто наблюдалось носовое кровотечение. Нетипичным проявлением, которое наблюдалось у достаточно большой части больных, было очень быстрое наступление смерти в результате развития трахеобронхита с одышкой и появлением красно-коричневых пятен вокруг рта, которые сливались в гелиотропный цианоз. При вскрытии больных обнаруживали геморрагии в ткани легких без гноя. До 18% выздоровевших больных впоследствии заболели пневмонией. Повышенная смертность при пандемии чаще наблюдалась среди взрослых людей молодого возраста, чем в других возрастных категориях, в частности среди пожилых людей, при этом общая смертность была ниже, чем при обычных эпидемиях гриппа. 70% женщин, умерших от гриппа, были моложе 35 лет (16).

Пандемия 1957-1958 гг. началась в Китае, распространялась, главным образом, по морским путям и в течение 6-7 месяцев охватила весь земной шар. Инфекционные показатели были аналогичными пандемии 1918 г.: инфицировано 40-50% и заболели 25% населения. Клиническое течение инфекции было типичным для гриппа, смерть наступала, в основном, от пневмонии, при этом заболеваемость первичной вирусной пневмонией оказалась выше чем обычно. Летальный исход регистрировался чаще всего среди очень молодых людей и лиц старшего возраста. Тем не менее, общее число случаев смерти составило 1 млн (14). Возбудителем пандемии явился вирус гриппа типа А/Н2N2.

Пандемия гриппа 1968 г. началась в Гонконге и явилась самой слабой из пандемий ХХ столетия, ее возбудителем являлся вирус типа А/Н2N2. Во многих регионах вирус высевался в течение 12 месяцев и вызвал вторую волну более серьезного заболевания в 1969 г. (13).

Несмотря на то, что при пандемиях 1968 и 1957 гг. повышение смертности наблюдалось, в основном, в старших возрастных категориях и было обусловлено вторичной инфекцией, относительное повышение смертности, аналогично пандемии 1918 г., было выше среди молодых людей. Частично причиной большей защищенности пожилых людей мог быть сохранившийся иммунитет к аналогичным антигенам, приобретенный в детском или молодом возрасте (16).

Уроки прошлых пандемий

Наши знания о клинической эпидемиологии пандемического гриппа основаны на данных, полученных в период трех пандемий ХХ века. К теме нашей публикации имеют отношение следующие четыре вопроса:

(1) Клинические проявления пандемического гриппа отличаются от клинических проявлений эпидемического гриппа и характеризуются у отдельных больных значительно более быстрым клиническим прогрессированием и значительно более высоким риском смертельной первичной вирусной пневмонии. Скорее всего, относительное увеличение смертности будет выше среди молодых людей.

(2) Благодаря перекрестной реактивности антигенов возможно развитие определенной степени иммунитета к инфекции и менее тяжелое течение заболевания у отдельных больных, а также ограничение распространения в пределах населенного пункта.

(3) В популяции, подвергавшейся воздействию вирусного штамма, обладающего перекрестной антигенной активностью, наибольшая смертность наблюдается у больных, имеющих сопутствующие заболевания (сердечная патология, болезни дыхательных путей, почек, диабет, снижение иммунитета, беременность).

(4) Возможно несколько волн заболеваемости, характеризующихся изменением свойств вируса и клинических проявлений болезни у одних и тех же больных.

При пандемиях число инфицированных и смертность значительно превышают аналогичные показатели при сезонных эпидемиях. В связи с этим эффективность действий правительства по борьбе с хаосом пандемии будет зависеть от степени его подготовленности к этому бедствию. ВОЗ разработала методические указания по ключевым пунктам пандемической программы и настоятельно рекомендовала всем странам приступить к разработке детальных пандемических планов (17).

Последние события, особенно случаи птичьего гриппа (см. следующий раздел), привлекли внимание общественности к возможности еще одной пандемии гриппа, возбудителем которой, скорее всего, будет модифицированный штамм вируса птичьего гриппа Н5N1. Несмотря на то, что этот тип был впервые идентифицирован еще в 1997 г., вакцина против него пока не разработана. Возможно, конечно, что возбудителем пандемии может стать другой штамм и тогда можно будет заблаговременно подготовить соответствующую вакцину. В связи с этим, программы борьбы с пандемиями гриппа в конкретных административных субъектах, разработка которых входит в обязанности правительственных структур и органов здравоохранения, должны включать способы борьбы с инфекцией, основанные на применении противовирусных препаратов. В частности, необходимо предусмотреть возможность создания адекватных резервных запасов таких препаратов для использования во время пандемии.

Птичий грипп

Начиная с 1997 г. зарегистрировано несколько случаев заражения человека в результате межвидовой передачи вируса птичьего гриппа (18). В большинстве из них заражение произошло в результате прямого контакта с инфицированным животным или зараженными поверхностями. В 1997 г. было зарегистрировано 18 случаев заражения неизмененным вирусом птичьего гриппа (Н5N1), шесть человек умерли. Это послужило еще одним тревожным сигналом о возможности новой пандемии гриппа, несмотря на данные серологических исследований, свидетельствующих о том, что передача вируса от человека к человеку происходит крайне редко (19). В 2003 г. в Гонконге зарегистрированы случаи заражения людей вирусами типов Н5N1 и Н9N2, причем у некоторых заболевших со смертельным исходом. С января 2004 г. в нескольких странах Азии регистрировались вспышки гриппа, вызванного вирусом Н5N1. Эти вспышки считались успешно подавленными в начале года, однако, начиная с июня 2004 г. были зарегистрированы новые случаи смерти в результате заражения высокопатогенным вирусом птичьего гриппа типа Н5N1. Новый штамм Н5 по иммунологическим признакам несколько отличается от штамма 1997 г., поэтому вакцина, разработанная к штамму 1997 г. может быть против него неэффективной (20).

В 1999 г. зарегистрировано два случая заражения вирусом Н9N2 детей в Гонконге и несколько аналогичных случаев в Китае. В 2003 г. в Гонконге произошла еще одна вспышка гриппа, вызванного вирусом Н9N2. Самая крупная вспышка птичьего гриппа возникла в Нидерландах в 2003 г., возбудителем гриппа в этом случае был вирус Н7N7. Сообщалось, что вирусом инфицированы примерно 1000 человек, главным образом работники птицеферм, которые  по роду своей профессии имели контакт с домашней птицей (21). Из них около 500 человек жаловались на конъюнктивит и гриппо-подобные симптомы (22). Кроме того, выяснилось, что в 59% случаях произошла передача вируса от заболевших членам семьи (21).

Проведен ряд исследований на экспериментальных животных по изучению биологических свойств этих потенциально пандемических штаммов вируса гриппа, в том числе эксперименты на мышах ВАLВ/с (23), обезьянах циномолгус (24) и хорьках (25). Хорьки в естественных условиях подвержены инфекции вирусов гриппа А и В человека, и их заболевание во многом напоминает грипп у людей. По этой причине модель экспериментального гриппа у хорька широко используется в исследованиях патогенеза и иммунологии этого заболевания (25). У хорьков сразу после заражения начиналась активная репликация вируса, причем максимальные титры наблюдались на ранних этапах инфекции. Клинические симптомы были выражены более сильно, чем у контрольных животных, инфицированных эпидемическим штаммом Н3N2, несмотря на то, что титры вируса Н5N1 были в 1000 раз ниже титров Н3N2. Из материала дыхательных путей вирус высевался более 7 суток, причем максимальные титры регистрировались в первые сутки после инфицирования (25). У животных, инфицированных вирусом птичьего гриппа Н5N1, вирус выделялся также из материала разных систем и органов помимо дыхательных путей, хотя и в существенно меньших титрах по сравнению с дыхательными путями, тогда как у животных, зараженных вирусом Н3N2, этого не наблюдалось (25). Морфологическая картина соответствовала бронхопневмонии и интерстициальной пневмонии без признаков вторичной бактериальной суперинфекции. Аналогичные данные получены в экспериментах на мышах ВАLВ/с, причем у всех инфицированных мышей наблюдалось быстрое наступление заболевания с быстрым прогрессированием от гриппа к первичной вирусной пневмонии и смерти в пределах 14 суток. У мышей инфекция Н5N1 не приводила к активации TGF-b, что, по-видимому, способствовало повышению вирулентности заболевания (23).

Основным проявлением инфекции у макак, зараженных вирусом Н5N1, являлась тяжелая некротизирующая бронхо-интерстициальная пневмония, аналогичная по тяжести и характеру первичной вирусной пневмонии, ассоциированной с гриппом у человека (24). Вирусная этиология этого заболевания была подтверждена выявлением вируса в тканях методами ПЦР и иммуноцитохимического анализа, тогда как бактериальная инфекция была исключена отсутствием видимых бактерий в секциях легочной ткани, окрашенных по Грамму, и данными морфологического анализа ткани легочных очагов. По мнению авторов, если бы макаки выжили, то регенеративные изменения в легких, обнаруженные у них на 7-е сутки после инфицирования, могли прогрессировать до диффузного поражения альвеол с интерстициальным фиброзом, которые наблюдались у двух больных гриппом типа Н5N1, умерших через 1 месяц после заражения, и внесли свой вклад в развитие респираторного дистресс-синдрома, зарегистрированного у обоих больных и послужившего причиной их смерти (24).

Данные, подтверждающие возможность использования механизма подавления нейраминидазы в борьбе с пандемическим гриппом

Как указано в предыдущем разделе «Жизненный цикл вируса гриппа», жизненный цикл вируса гриппа зависит от активности двух белков, локализующихся на поверхности капсида - ГА и НА. Вирусный ГА представляет собой белок слияния, который связывается с рецепторами на основе сиаловой (нейроаминовой) кислоты, расположенными на мембранах эпителиальных клеток организма-носителя. После прикрепления к клеточной мембране вирусные нуклеопротеины и вирусная РНК инкорпорируются в ядро эпителиальной клетки, где начинается репликация вируса. Синтезированные вирионы выходят из инфицированной клетки, но остаются связанными с сиаловой кислотой рецепторов на клеточной мембране, до тех пор, пока вирусная НА не оторвет их от поверхности клетки. В проведенных в последнее время исследованиях (26) показано также, что вирусная НА участвует в инициации инфекции вируса гриппа. Таким образом, НА играет ключевую роль в жизненном цикле вируса гриппа.

Несмотря на то, что идентифицированы девять различных типов НА (N1-N9) вируса гриппа, для различных видов животных, активные участки всех подтипов содержат во многом идентичные последовательности. Это делает данный фермент привлекательной мишенью для противовирусного вмешательства, т.к. эффективный ингибитор одного типа НА может обладать активностью и в отношении других подтипов.

Поскольку НА является антигеном, существует возможность образования НА-специфических антител. Эффективность НА-специфических антител изучали на разных видах животных; результаты этих исследований показали возможность защиты от инфекции после воздействия вируса, а также облегчения течения гриппа у серовосприимчивых животных. Показана эффективность НА-специфической вакцинации у людей (27-32).

По мнению специалистов именно эффектом антител к НА у человека можно объяснить менее катастрофическое действие пандемии 1968 г., т.к. пандемический штамм содержал НА (N2), которая присутствовала также и в вирусе гриппа Н2N2, циркулирующем до появления пандемического штамма, содержащего новый ГА (Н3).

Озельтамивир

Озельтамивир является предшественником Озельтамивира карбоксилата, проявляющим активность при приеме внутрь; механизмом действия Озельтамивира карбоксилата является специфическое подавление вирусной НА. Показана клиническая эффективность Озельтамивира  в лечении и химиопрофилактике гриппа у взрослых и детей; препарат зарегистрирован в 80 странах мира.

Активность Озельтамивира карбоксилата в условиях in vitro

Озельтамивира карбоксилат (ОК) - активный метаболит исходного предшественника Озельтамивира, является мощным избирательным ингибитором всех подтипов НА вируса гриппа (33, 34). Концентрации ОК, необходимые для подавления активности НА, представленные в данном сообщении, были получены в результате применения модификации метода на основе 2‘-(4-метилумбеллиферил)-D-N-ацетил нейроаминокислоты (MUNANA) в качестве субстрата, описанного ранее. ОК подавляет активность НА в концентрации IС50s в нижней части наномолярного диапазона (35). Озельтамивир обладает высокой специфичностью к НА вируса гриппа: даже в концентрации 1 мМ ОК проявляет незначительную активность или вообще не активен в отношении НА других вирусов кроме гриппа (34). Несмотря на то, что за последние 100 лет в кровотоке человека циркулировали вирусы гриппа, содержащие только подтипы N1 и N2 НА, и именно эти вирусы могут вызвать пандемию гриппа в будущем (36, 37), можно предположить также, что будущая пандемия может быть обусловлена вирусом гриппа А с другими подтипами НА - N3-N9 (37, 38). Каждый подтип НА может комбинироваться с подтипами ГА (Н1-Н16). Значения активности ОК в отношении представительных НА подтипов N3-N9 (IС50 0,3-1,5 нМ) (33, 34) близки к значениям геометрического среднего IС50s по данным аналогичного анализа (N1 = 1,54 нМ, N2= 0,43 нМ), проведенного приблизительно на 900 клинических культурах, собранных со всего мира за период 1996-1999 гг. (39). Значение ОК для НА типа А/Chicken/Pennsylvania/1370/83 (Н5N2) составило 1,3 нМ (40).

Исследование противовирусной активности in vitro в отношении выявляемого в настоящее время штамма A/Vietnam/1194/04 (H5N1) показало, что этот вирусный штамм чувствителен к ОК, при этом среднее значение 50% эффективной концентрации для подавления образования колоний (ЕС50) не превышало 10 нМ (41).

Таким образом, есть все основания полагать, что Озельтамивир будет клинически эффективным в борьбе с вирусами гриппа А, содержащими любой тип фермента НА. Однако необходимо отметить, что опыты in vitro, особенно опыты по определению противовирусной активности на клеточной культуре (42) не являются надежным методом для обоснования выбора дозы, и определение отношения доза-эффект необходимо проводить на моделях животных.

Активность перорального Озельтамивира в исследованиях in vivo на животных с экспериментальной инфекцией штаммов человеческого пандемического гриппа и птичьего гриппа

Озельтамивир в форме для приема внутрь проявляет активность в отношении различных штаммов вируса. Различная активность эстераз у разных видов животных требует применения различных доз, обеспечивающих достаточные концентрации карбоксилата в плазме для проявления противовирусной активности препарата. Для достижения таких же значений площади под кривой (АUС), которые обеспечивает доза 75 мг два раза в сутки у человека, для мышей требуется доза Озельтамивира 10 мг/кг, для хорьков - 5 мг/кг и кур - 120 мг/кг. Показана эффективность Озельтамивира в условиях in vitro и in vivo у мышей, зараженных рекомбинантным вирусом гриппа А, содержащим гены Н1 и N1 вируса, вызвавшего пандемию 1918 г. (43).

С 1997 г. зарегистрировано несколько случаев передачи вируса птичьего гриппа человеку. Эффективность Озельтамивира в отношении этих подтипов показана in vitro и на различных моделях экспериментальных животных.

Эффективность Озельтамивира в отношении вирусов Н5N1 и Н9N2 показана in vitro и in vivo у мышей, инфицированных гриппом (44, 45). Пероральное применение Озельтамивира в дозах от 1 до 10 мг/кг/сут спасло от смерти мышей, инфицированных вирусом A/Hong Kong/156/97 (Н5N1), адаптированным для мышей вирусом A/Quail/Hong Kong/G1/97 (Н9N2) и человеческим вирусом A/Hong Kong/1074/99 (Н9N2). Лечение приводило к снижению титров вируса в легких и предупреждало проникновение вируса в мозг у мышей, инфицированных вирусом A/Hong Kong/156/97 (Н5N1) и адаптированным для мышей вирусом A/Quail/Hong Kong/G1/97 (Н9N2). Даже в случае задержки терапии на 36 часов после инфицирования вирусом Н5N1 Озельтамивир все равно оказывал положительное действие и достоверно увеличивал выживаемость леченных животных по сравнению с контролем. Пероральное применение Озельтамивира (0,1 мг/кг/сут) в комбинации с римантадином (1 мг/кг/сут) приводило к снижению смертности в группе мышей, инфицированных вирусом Н9N2, в дозе равной 100 средних (медиана) летальных доз (МЛД50), и предупредило смерть у мышей инфицированных вирусом в дозе 5 МЛД50. Эти данные были подтверждены результатами еще одного исследования, в котором показано преимущество Озельтамивира по сравнению с занамивиром и экспериментальным соединением RJW-270201, разработка которого прекращена (46).

У кур с системной инфекцией высокопатогенного вируса гриппа A/Chick/Victoria/1/85 (Н7N7) применение Озельтамивира приводило к снижению смертности по сравнению с контрольной группой (34). Также на модели кур показано, что Озельтамивир снижал интенсивность передачи вируса, смертность и частоту осложнений в результате инфекции штамма Н5N2, а также приводил к подавлению выделения вируса.

К сожалению, пока не получено данных по эффективности Озельтамивира в лечении и профилактике гриппа, возбудителем которого являются более поздние (2003 г.) штаммы Н5N1.

Исследования у человека

Озельтамивир применяли для предупреждения передачи вируса птичьего гриппа Н7N7 в Нидерландах (22). Всем больным с клиническими проявлениями инфекции Озельтамивир назначали в дозе 75 мг два раза в сутки, в целях профилактики Озельтамивир назначали всем работникам птицеферм и членам их семей в режиме 75 мг в сутки, препарат применяли до 2 суток после последнего контакта с вирусом. В этом случае органами здравоохранения Нидерландов было разрешено применять Озельтамивир больше зарегистрированного срока (6 недель), продолжительность профилактического применения препарата составила по неофициальным данным до 12 суток. Однако из-за недостатка знаний об оптимальных режимах и отношении населения к противовирусному препарату, профилактическое применение Озельтамивира было начато с опозданием. Тем не менее, к концу вспышки число пациентов, принимавших противовирусный препарат, увеличилось. Отмечено снижение интенсивности передачи вируса птичьего гриппа, которая зарегистрирована у 5/52 (9,6%) нелеченных больных и 1/38 (2,4%) пациентов, принимавших Озельтамивир (протективная эффективность 75%). Однако из-за небольшого числа выборки различия не достигали уровня статистической достоверности.

ВОЗ рекомендует применять Озельтамивир для лечения клинически подтвержденных случаев и профилактики гриппа после контакта в целях недопущения вспышек птичьего гриппа Н5N1. Hein с соавт. (46) опубликовали клинические и эпидемиологические данные о 10 подтвержденных случаях птичьего гриппа (Н5N1), зарегистрированных во Вьетнаме в период с декабря 2003 по январь 2004 гг. Лечение Озельтамивиром было начато только после регистрации симптомов (более 10 дней после заражения) только у пяти больных, из которых четверо умерли.

Опыт применения Озельтамивира при сезонных эпидемиях

Лечение гриппа. В настоящее время Озельтамивир показан для лечения гриппа у больных в возрасте от 1 года и старше. Доза для взрослых составляет 75 мг два раза в сутки, для детей предназначен препарат в форме суспензии, дозу рассчитывают в зависимости от массы тела ребенка (Таблица 1). Индивидуальный подбор дозы необходим только в случае тяжелого нарушения почечной функции, которую определяют как клиренс креатинина (КЛкр) менее 30 мл/мин.

Эффективность Озельтамивира в лечении гриппа подтверждена данными нескольких клинических исследований. Данные о клинической эффективности Озельтамивира в лечении инфекции гриппа у взрослых по 10 исследованиям обобщены в работе (47). Основными преимуществами Озельтамивира являются более быстрое разрешение болезни, нормализация состояния и восстановление трудоспособности в более короткие сроки. У больных с сопутствующими патологиями, в основном заболеваниями сердца и хроническими болезнями дыхательных путей, участвовавших в исследовании, было невозможно оценить сроки разрешения всех симптомов (основной оценочный показатель), т.к. некоторые из них ассоциировались одновременно с гриппом и основным заболеванием. Однако продолжительность фебрильного состояния (лихорадка, миалгия, озноб/потливость) достоверно снижалась.

Эффективность Озельтамивира не сводится только к более быстрому разрешению симптомов. Имеются данные, явно указывающие на снижение частоты вторичных осложнений со стороны нижних дыхательных путей (инфекции - ИНДП, бронхит, пневмония) и госпитализаций (48). Вероятность развития ИНДП, обусловленной гриппом, у больных, получавших Озельтамивир, по сравнению с контролем (плацебо) в общем была ниже на 55%. В категории больных повышенного риска таких осложнений отмечалось снижение на 34% частоты ИНДП, требующих назначения антибиотикотерапии, и на 59% частоты госпитализаций.

Эффективность терапии Озельтамивиром также показана у детей в возрасте 1 год и старше (49). В группе, получавшей Озельтамивир, выздоровление наступало на 36 ч раньше, чем в контрольной группе, получавшей плацебо. Основным осложнением гриппа у детей младшего возраста является средний отит. В указанном исследовании применение Озельтамивира приводило к снижению на 44% частоты новых случаев отита, что явно указывает на преимущество системной терапии Озельтамивиром. У детей со слабой до умеренной астмой наблюдалось небольшое, но достоверное увеличение объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1)

Недавно опубликованы данные, указывающие на явную эффективность Озельтамивира в профилактике осложнений гриппа у больных с ослабленным иммунитетом в результате пересадки костного мозга (50). Несмотря на то, что исследование проводилось без контрольной группы, на основании сравнения с предыдущими данными, полученными в том же медицинском учреждении, авторы сделали вывод о хорошей переносимости Озельтамивира и его важной роли в профилактике осложнений гриппа в данной категории больных.

В связи с опасностью возникновения пандемии гриппа очень важно подчеркнуть, что применение Озельтамивира должно быть начато в первые 48 часов после появления симптомов. Практическое значение этого условия очень велико даже в условиях эпидемии гриппа, но многократно возрастает при пандемии. Установлено, что ко времени появления симптомов репликация и передача вируса осуществляются уже около 24 часов. В этой связи представляется необходимым начинать лечение Озельтамивиром как можно раньше после появления симптомов (51).

В то время, когда специалисты обсуждают вопрос об эффективности лечения, начатого в более поздние сроки, данные исследований птичьего гриппа на моделях экспериментальных животных (см. раздел «Уроки прошлых пандемий» выше), указывают, что пик репликации вируса наблюдается через небольшой промежуток времени после инфицирования, и вмешательство в более поздние сроки может быть бесполезным (44). Вмешательство нельзя откладывать на срок более 48 часов после заражения эпидемическим гриппом, поэтому, учитывая стремительность ухудшения клинического состояния инфицированных, в лечебных программах должна быть подчеркнута необходимость терапевтического вмешательства в возможно более ранние сроки.

Профилактика. Озельтамивир в настоящее время показан для профилактики гриппа у лиц в ворасте 13 лет и старше (Таблица 1). Данные проведенного в последнее время исследования показали эффективность профилактики Озельтамивиром у детей в возрасте 1 год и старше (52). В ряде исследований оценивали эффективность «сезонной» профилактики у взрослых (53), ослабленных пожилых людей (54) и профилактики «после контакта с вирусом» (ППК) в семьях (55). Результаты проведенных исследований представлены в Таблице 2.

По результатам проведенных исследований по оценке профилактики Озельтамивиром в дозе 75 мг один раз в сутки в течение 7-42 дней можно сделать следующие выводы:

В результате применения Озельтамивира зарегистрировано

(1) снижение частоты клинического гриппа, подтвержденного результатами лабораторных исследований до 92% (р<0,001);

(2) снижение заболеваемости гриппом А и В;

(3) снижение процента больных, выделяющих вирус гриппа;

(4) снижение частоты клинически выраженных осложнений гриппа (бронхит, синусит и пневмония);

(5) отсутствие образования специфических антител к инфекции гриппа;

(6) отсутствие развития резистентности.

Протективная эффективность отмечалась как при случайном контакте с зараженным человеком, так и при близком и длительном контакте. Эффективность профилактики не зависела от иммунного статуса. Не получено данных, указывающих на зависимость протективной эффективности Озельтамивира у взрослых и детей 13 лет и старше от возраста, пола, географического региона или наличия сопутствующих патологий (в частности, обструктивной болезни легких.

Данные еще одного исследования по оценке ППК с вирусом (53) показали, что лечение гриппа не является эффективной стратегией в отношении прекращения передачи инфекции при длительных, тесных контактах между людьми. Это исследование ясно показало, что установить контроль над вспышкой (эпидемической или пандемической) гриппа невозможно только за счет лечения заболевших по мере их регистрации. Очень большое значение для прерывания путей передачи инфекции и борьбы с эпидемией играет профилактика.

В 2004 г. Hayden с соавт. (52) опубликовали результаты сравнительного анализа эффективности только лечения гриппа и лечения с ППК с вирусом в целях предупреждения вторичного распространения гриппа среди членов семьи. Все больные получали Озельтамивир, а контактирующие с ними родственники были рандомизированы на группы для получения лечения (75 мг два раза в сутки 5 дней) в случае заболевания или ППК (75 мг один раз в сутки 10 дней).

ППК повышала протективную эффективность на 58,8% для членов семьи и 68% для лиц, имевших случайные контакты по сравнению с одним лечением. Если исключить уже инфицированных людей на момент контакта, протективная эффективность лечения плюс ППК по сравнению только с симптоматическим лечением повышается до 78,8% и 84,5% соответственно для членов семьи и лиц, имевших разовые контакты с заболевшими. В отличие от более раннего исследования ППК, проведенного Welliver с соавт. (55), в данное исследование были включены дети в возрасте 1 год и старше как в группу индексных больных, так и в группу контактов. Общепризнанно, что дети являются существенным вектором передачи вируса гриппа, и более 50% случаев вторичного гриппа в данном исследовании приходились на детей от 1 года до 12 лет. В группе педиатрических контактов, получавших профилактическое лечение, заболеваемость гриппом была почти в три раза выше в возрастной категории от 1 года до 12 лет по сравнению с детьми 13 лет и старше (24% и 8%). ППК позволила снизить частоту фебрильного гриппа на 55% у педиатрических контактов и на 80% у детей, которые на время проведения исследования не были инфицированы. Еще одним важным результатом проведенного исследования является тот факт, что, несмотря на проведение лечения и профилактики гриппа среди членов семьи, резистентность к Озельтамивиру не отмечена ни в одном случае.

Борьба с вспышками гриппа в специализированных закрытых учреждениях представляет значительную проблему, особенно учитывая тот факт, что обычно в подобного рода заведениях содержатся лица пожилого возраста или с ослабленным здоровьем. Озельтамивир успешно применялся несколько раз для ликвидации вспышек гриппа в домах престарелых. В нескольких домах престарелых в Канаде во время вспышек гриппа А оказалось эффективным применение Озельтамивира одновременно в целях лечения и профилактики, причем в некоторых случаях - после неэффективного применения амантадина (56). Аналогичные результаты получены при использовании Озельтамивира во время вспышек гриппа В в домах престарелых (57). Вспышки удавалось ликвидировать в среднем за 15 дней, в отдельных учреждениях на это уходило от 9 до 23 дней.

Максимальный период применения Озельтамивира в целях профилактики в ходе регистрационных исследований составил 6 недель - этот период, как считают, представляет обычную максимальную продолжительность пребывания вируса в отдельном населенном пункте. Максимальная исследованная доза составляет 75 мг два раза в сутки. В связи с тем, что условия пандемии могут отличаться от эпидемических, представляют интерес любые данные о применении препарата в повышенных дозах или в течение более продолжительного времени. В одной из последних публикаций (57) сообщается о применении Озельтамивира в целях профилактики гриппа в течение длительного времени (8 недель) в центре детской онкологии. В исследуемую группу (n=32) входили дети и молодые люди в возрасте от 6 до 23 лет с ослабленным иммунитетом в результате применения химиотерапии или пересадки костного мозга. За период исследования случаев заболевания гриппом не было зарегистрировано, побочные действия Озельтамивира были приемлемыми и нечастыми (желудочно-кишечное расстройство у пяти больных). Данные регистрационных исследований Озельтамивира показали, что профили безопасности препарата в режиме применения один и два раза в неделю в течение 6 недель и более в целях сезонной профилактики были идентичными.

Данные, полученные после регистрации Озельтамивира по показанию профилактики гриппа, позволили расширить возрастной диапазон и включить детей в возрасте 1 год и старше, кроме того, длительность периода применения Озельтамивира, для которого установлены показатели безопасности Озельтамивира, составляет от 6 до 8 недель.

Большое значение представляет знание механизмов действия Озельтамивира при профилактике гриппа. Данные, полученные Hayen с соавт. (1999) (53) и Peters с соавт. (2001) (54) ясно показывают, что Озельтамивир не защищает человека от инфекции вируса и, следовательно, не вызывает иммунного ответа на инфекцию. Препарат скорее подавляет продуктивную репликацию и выход вируса из инфицированной клетки, в результате инфекция практически во всех случаях остается на субклиническом уровне или вызывает незначительные симптомы. По данным Hayden с соавт. (1999) (53) из 519 человек, получавших плацебо, заразились гриппом 55 (10,6%), из них у 19 (36%) зарегистрировано фебрильное заболевание, тогда как в группе, получавшей Озельтамивир, инфицировано 55 из 1043 (5,3%) и у 7 из 55 (13%) развился фебрильный грипп. В исследовании с участием пожилых людей (54) процент заболевших гриппом из числа инфицированных (четырехкратное и более увеличение титров типоспецифических антител) - 12 из 19 (63%) был выше в группе плацебо по сравнению с группой Озельтамивира 1/13 (8%), также в группе, получавшей Озельтамивир, по сравнению с плацебо было выше геометрическое среднее титров антител. Возможность индивидуальной защиты от последствий инфекции гриппа и индукции иммунного ответа, достаточного для предупреждения заражения в будущем, в условиях пандемической ситуации имеет еще более важное значение, чем при эпидемии.

Таким образом, на основе опыта применения Озельтамивира можно сделать следующие важные рекомендации, которые могут быть использованы в случае возникновения пандемии гриппа:

(1) С точки зрения контроля распространения вируса гриппа, только лечение больных с клинически выраженными проявлениями по мере их выявления не является эффективным.

(2) Профилактическое применение Озельтамивира у лиц с ослабленным иммунитетом не снижает формирование иммунного ответа, что также может являться дополнительным защитным фактором в отношении вирусов того же штамма с антигенной перекрестной реактивностью.

Группы повышенного риска

В случае обычной эпидемической инфекции вируса гриппа в группу повышенного риска входят лица, для которых существует повышенный риск развития вторичных последствий вирусной инфекции, как правило, в виде пневмонии и бронхита. В группу риска включают лиц пожилого возраста, страдающих хроническими респираторными или кардиологическими заболеваниями, диабетом, заболеваниями почек, беременных и детей в возрасте до 1 года.

Как подробно описано в разделах «Лечение гриппа» и «Профилактика» и публикациях, указанных в списке литературы (19, 48), показана эффективность Озельтамивира у больных пожилого возраста и страдающих сопутствующими заболеваниями сердца и дыхательных путей. Протективная эффективность в группе больных старших возрастных категорий составила 92%, притом, что сезонную вакцинацию получили 80% пациентов (54). Показана клиническая эффективность Озельтамивира в лечении и профилактике гриппа у педиатрических онкологических больных (58), лиц старших возрастных групп (59) и больных, перенесших трансплантацию костного мозга (50).

Применение в период беременности

Исторические данные о пандемиях гриппа 1918 и 1957 гг. свидетельствуют о потенциальной опасности гриппа для беременной женщины и плода.  В период пандемии 1918-1919 гг. смертность, связанная с инфекцией, среди беременных женщин превышала 50%, причем этот показатель был выше для более поздних сроков беременности (60). Во время пандемии 1957 г. 50% женщин с сохраненной детородной функцией, умерших от гриппа, были беременными (61, 62). 10% всех случаев смерти от гриппа, зарегистрированных во время эпидемии 1957 г. приходилось на беременных женщин, причем большинство из них - на поздних сроках беременности. Часто у беременных женщин, заболевших гриппом во время пандемий 1918 и 1957 гг. развивалась пневмония. В половине случаев пневмонии у беременных произошли произвольные выкидыши или преждевременные роды. За время, прошедшее с тех пор, появлялись сообщения о высокой заболеваемости гриппом во втором и третьем триместрах беременности во время эпидемий. Риск развития серьезных осложнений гриппа повышен для беременных женщин по сравнению с нормальной здоровой взрослой популяцией (63-68).

Данных о применении Озельтамивира беременными женщинами не имеется. В экспериментах на животных не выявлено признаков фетальной токсичности или тератогенной активности Озельтамивира (собственные данные Рош). Данные, полученные о беременных женщинах в ходе клинических исследований и постмаркетингового применения Озельтамивира, показывают отсутствие каких-либо признаков способности Озельтамивира вызывать нарушения развития плода (см. раздел «Предпосылки» выше). Тем не менее, учитывая отсутствие данных контролируемых исследований у беременных, рекомендуется назначать Озельтамивир беременным женщинам или кормящим матерям только в том случае, если польза от его применения существенно превосходит потенциальный риск для ребенка.

Дети до 1 года

Заболеваемость гриппом новорожденных и детей первого года жизни достигает высокого уровня. В проспективном исследовании инфекции гриппа у детей первого года жизни показано, что треть зарегистрированных случаев приходилась на первые 6 месяцев жизни ребенка (69). Разные авторы сообщают о повышении частоты госпитализации по поводу острых респираторных заболеваний у самых маленьких детей (70, 71). Самые высокие показатели заболеваемости регистрируются в самых младших и самых старых возрастных группах (72). В 2002 г. было закончено исследование токсичности препарата у детенышей крыс, которое показало высокую смертность в результате проникновения и накопления в ЦНС пролекарства и карбоксилата на уровне в 800 раз выше, чем рассчитанные уровни у детей в возрасте около 1 года (собственные данные Рош). Уровень Озельтамивира в головном мозге у крыс снижался с увеличением возраста, что указывает на недостаточную зрелость гематоэнцефалического барьера у 7-дневных крыс. Считается, что формирование гематоэнцефалического барьера у детей завершается к концу первого года жизни. Данных клинических исследований Озельтамивира у детей первого года жизни не имеется, и Озельтамивир не показан для применения в данной возрастной категории. Разрешается применять Озельтамивир на первом году жизни ребенка только в том случае, если польза от его применения существенно превосходит потенциальный риск.

Вирусологическая информация

В ситуации пандемии прямое противовирусное воздействие на неизвестный штамм позволит снизить продолжительность периода, когда будет существовать реальная опасность прямой передачи вируса. Действительно, в период первой волны пандемии, когда вакцины еще недоступны, применение соответствующего противовирусного средства является единственной возможностью борьбы с вирусом.

Применение Озельтамивира в период эпидемий гриппа ассоциировалось со снижением процента больных, выделяющих вирус, снижением титров вируса в секрете дыхательных путей и общей вирусной нагрузки (АUС вирусных титров) у молодых людей без сопутствующих патологий (9, 10), у лиц пожилого возраста (47) и детей (49). Среди людей молодого возраста без сопутствующих заболеваний, заразившихся гриппом (положительный результат посева из секрета носа и горла при исходном обследовании и на 2-, 4- и 6-е сутки), процент инфицированных, выделяющих вирус на 4-е сутки, был ниже в группе активного лечения по сравнению с плацебо (28% для дозы 75 мг и 23% для дозы 150 мг Озельтамивира, 36% для группы плацебо, р=0,013). Среднее значение и медиана титров вируса также были на 1 log ниже у пациентов, получавших Озельтамивир, по сравнению с группой плацебо по данным каждого обследования до 6-х суток (когда выделение вируса прекратилось у большинства вирусоносителей). По сравнению с медианой показателя в группе плацебо (128,3 log10 ТСID50 × ч/мл) АUС титров вируса была ниже на 17% (21,9 log10 ТСID50 × ч/мл; р=0,016) в группе, получавшей Озельтамивир по 75 мг два раза в сутки, и на 22% (28,3 log10 ТСID50 × ч/мл; р=0,0002) в группе, получавшей 150 мг два раза в сутки, соответственно. Аналогичные данные были получены в исследованиях с участием пожилых людей и детей. Эти данные показывают, что лица, принимавшие Озельтамивир, перестают выделять вирус раньше, чем вирусоносители, получавшие плацебо.

Устойчивость вируса. Вирусологическая устойчивость может развиться в результате изменения мишени (НА) или аффинности ГА к поверхностным клеточным рецепторам.

Мы не располагаем данными о естественном развитии устойчивости вируса к Озельтамивиру. Это обстоятельство подтверждается отсутствием снижения чувствительности вируса к Озельтамивиру во всех пробах, полученных у инфицированных до лечения. Кроме того, имеются данные отдельного исследования, в котором проводили анализ 1000 культур, полученных в рамках эпидемиологического наблюдения за гриппом до начала применения ингибиторов НА (39).

Мутации нейраминидазы. Исследования in vitro показали, что, как и ожидалось учитывая высокую степень защиты последовательностей в молекуле НА, вероятность образования вируса гриппа со сниженной чувствительностью к ОК в результате мутаций вирусной НА, достаточно мала. Наблюдаемые мутации носят НА-специфический характер. В условиях in vitro получены три мутации N1 и N2 вируса А. Проводятся эксперименты с вирусами, содержащими другие подтипы НА. Результаты исследований  на штаммах, содержащих N1 и N2, обычно указывали на мутации, которые можно было ожидать в результате лечения инфицированных взрослых и детей. Последующие исследования (см. раздел «Свойства резистентных вирусов» ниже) показали, что наличие таких мутаций снижает биологическую жизнестойкость вируса. Таким образом, опасность передачи вируса, устойчивого к Озельтамивиру, в клинической практике крайне мала.

Мутации гемагглютинина. В результате восьми пассажей вируса в присутствии Озельтамивира, получено две мутации вирусного ГА, обладающих пониженной чувствительностью к Озельтамивиру (снижение в 8,6 раза). Однако, учитывая достаточно медленное снижение чувствительности к препарату, а также другие обстоятельства, мутации ГА вряд ли будут иметь большое значение (73). Действительно, вопреки тому, что мутации ГА обычно предшествуют мутациям НА, в исследованиях развития устойчивости (74), не получено данных, указывающих на возможность селекции мутаций ГА, связанных с мутациями НА в клинической практике (75-77).

Резистентность в клинических исследованиях

Препараты для изучения вируса гриппа в клинических исследованиях. Данные первых анализов по выявлению резистентности вируса, в которых сравнивали фенотип НА в препаратах до и после лечения, подтверждены результатами расширенных исследований генотипа. Аналогично данным in vitro, резистентные мутации на фоне лечения Озельтамивиром возникали редко. Они были специфичными для подтипа: в НА подтипа N1 выявлена мутация Н274Y, а в N2 - R292К. Кроме того, с очень малой частотой определялась мутация Е119V (только в НА типа N2). Выявленные резистентные вирусы появлялись только в конце лечения, всегда на 4-е сутки или позже, и в большинстве случаев присутствовали в комбинации вирусов дикого типа и резистентных вирусов, причем доминировали в этой комбинации вирусы дикого типа. Клиническое течение гриппа к концу лечения у больных с резистентным вирусом и у инфицированных неизмененным типом вируса в общем случае не различалось (77).

В исследованиях по подбору доз у взрослых без сопутствующих заболеваний, три пациента, у которых был обнаружен резистентный вирус, получали Озельтамивир в дозе 75 мг два раза в сутки и один - 150 мг два раза в сутки. На июль 2004 г. частота выявления вируса, устойчивого к Озельтамивиру, в клинических культурах составляет 0,33% (4/1228) у взрослых/подростков (13 лет и старше), 4,0% (17/421) у детей (от 1 года до 12 лет включительно) и общая частота - 1,26%.

Другие сообщения об устойчивости к Озельтамивиру. В одной из последних публикаций (77) сообщается о выявлении в Японии вируса, резистентного к Озельтамивиру, у 9 из 50 (18%) детей, инфицированных вирусом гриппа А (Н3N2) и получавших Озельтамивир. Дети относились к младшей возрастной группе (медиана возраста 3,7 года), некоторые были моложе 1 года (вопреки утвержденному показанию). Аналогично нашим данным, устойчивость развивалась не ранее, чем через 4 дня лечения. Основной мутацией была R292К. Также выявлены два случая образования мутации Е119V. Идентифицирована одна новая мутация N294S. Также в соответствии с нашими данными, мутаций вирусного ГА не обнаружено.

В 2000/2001 гг. в Японии при спонсорской поддержке Рош проведено клиническое исследование JV16284 у детей (собственные данные компании Рош). В основном определялся штамм N1. Вирус с резистентным фенотипом был обнаружен у 7 из 43 (16,3%) детей; во всех случаях резистентность была обусловлена мутацией Н274Y  вируса гриппа А (Н1N1). В этом исследовании, также как и в исследовании, данные которого опубликованы позднее (77), дети получали дозу 2 мг/кг массы тела два раза в сутки. В исследовании JV16284 среди детей, у которых выявлен резистентный вирус, трое были в возрасте 1 год.

Озельтамивира карбоксилат выводится из организма через почки, причем скорость выведения с мочой для детей моложе 12 лет пропорциональна возрасту ребенка. За пределами Японии зарегистрированная доза Озельтамивира для детей определяется в зависимости от массы тела, препарат вводят шприцом. Дозовая стратегия направлена на создание в плазме концентраций ОК, соответствующих 2 мг/кг, особенно у детей дошкольного возраста, в связи с полученными данными о недостаточном дозовом уровне по сравнению с взрослыми и детьми школьного возраста.

Наблюдаемое в исследовании JV16284 (78) и исследовании, проведенном Kiso с соавт. (77), повышение частоты устойчивых вирусов может быть результатом недостаточной дозировки Озельтамивира для маленьких детей. В исследовании JV16248 10 из 30 детей были в возрасте от 1 года до 3 лет, а в исследовании Kiso с соавт. к этой возрастной группе принадлежали 25 из 33 (75%) детей с положительными результатами анализов на вирусоносительство после лечения. Вполне вероятно, что это была первая инфекция гриппа в жизни детей, и недостаточное применение противовирусного препарата в данной популяции, не имеющей антител к вирусу гриппа, способствовало продолжению репликации вируса и, следовательно, обусловило повышенную опасность появления резистентных штаммов.

Эту гипотезу подтверждают данные исследования, результаты которого опубликованы Hayden с соавт. (2004) (52). Дети, включенные в исследование, получали Озельтамивир в дозах, рассчитанных по массе тела, в соответствии с инструкцией для всех стран (кроме Японии). Устойчивых к препарату вирусов не было выявлено ни у одного из 147 детей, в том числе 26 в возрасте 5 лет и младше (средний возраст 3,76; медиана 4; диапазон - от 1 года до 5 лет). Если выдвинутые предположения верны, то в условиях пандемии в целях предупреждения развития резистентности вируса необходимо назначать Озельтамивир пациентам, не имеющих иммунитета к гриппу, в повышенной дозе или более продолжительными курсами, или одновременно в более высокой дозе и более продолжительными курсами.

Свойства резистентного вируса. На моделях экспериментальных животных проведено подробное исследование вирусов, содержащих каждую из наиболее распространенных мутаций резистентности НА к ОК, выявленных в клинической практике (Е119V, R292К для N2 и Н274Y для N1), целью которого являлась характеристика трансмиссивности и вирулентности. В отличие от исследования Kiso c соавт. (77) в данном исследовании изучали клинические штаммы, не имеющие изменений ГА, после нескольких пассажей (79). Каждый резистентный штамм сравнивали со штаммом, выделенным у того же больного до лечения (79).

У хорьков, инфицированных вирусом гриппа, мутация R292К гена N2 НА снижала общую жизнеспособность вируса (инфективность, репликативная активность и патогенная активность) (79). Эти данные подтвердили результаты предшествующего исследования на мышах с использованием резистентного вируса, полученного in vitro (74). Оказалось, что клинический штамм с мутацией R292К не передавался от одного хомяка к другому в тех условиях, в которых трансмиссивность вируса дикого типа составляла 100% (80). Аналогично, в опытах по инфицированию вирусом с мутацией Н274Y (N1) мышей и хорьков, показали, что мутантный вирус обладал меньшей вирулентностью/инфективностью, и вероятность его передачи при контакте была в 100 раз ниже, чем таковая у вируса дикого типа (81, 82).

Ситуация с мутацией Е119V (N2) не такая однозначная. У мышей инфективность вируса Е119V была ниже, чем у вируса дикого типа. В повторном исследовании на хорьках (в первом исследовании интерпретация данных была затруднена влиянием внешних факторов) инфективность/ репликативная активность Е119V была в 100 раз ниже по сравнению с вирусом дикого типа. Однако в последующих экспериментах по изучению трансмиссивности вируса у хорьков с использованием повышенных титров вируса показатель инфективности мутантного вируса на уступал аналогичному показателю дикого вируса и передавался от вирусоносителя к неинфицированному животному с такой же частотой (83).

Разработана математическая модель для изучения динамики передачи вируса гриппа и прогноза вероятности появления и распространения вируса, обладающего лекарственной устойчивостью (84). Согласно этой модели биологические свойства резистентного вируса свидетельствуют о невозможности его распространения даже при использовании препарата для лечения и профилактики большого числа людей.

Новый мутантный вирус, идентифицированный Kiso с соавт. (77) требует характеризации, так же как и любые новые мутации в типах N1 и N2 НА. Если предположить, что потенциальный вирус-возбудитель пандемии будет содержать одну из мутаций в N3-N9 НА, для идентификации и характеристики всех специфичных для подтипов НА мутантов, которые могут образовываться на фоне лечения, потребуются дополнительные исследования.

Таким образом, общие фенотипические и генотипические изменения, обнаруженные в клинических культурах указывают на невысокую частоту и, в общем случае, биологическую неполноценность (в отношении инфективности и трансмиссивности) вирусов гриппа, резистентных к Озельтамивиру.

Непрерывное наблюдение. В 1999 г. создана глобальная Сеть регистрации чувствительности к ингибиторам нейраминидазы (NISN), цель которой - информировать органы здравоохранения о появлении лекарственной устойчивости и ее последствий в результате применения ингибиторов НА (42). За период, прошедший после регистрации препаратов этого класса, резистентные мутации выявлены в 3 из 2691 (около 0,1%) клинических культур вируса гриппа (85). NISN ведет постоянный мониторинг устойчивости к классу ингибиторов НА на глобальном уровне, причем особо пристальное внимание уделяется регионам, где ингибиторы НА применяют чаще всего, в настоящее время таким регионом является Япония.

После публикации результатов японского исследования по оценке применения Озельтамивира у детей (77) NISN выступила с заявлением (85), в котором выражена озабоченность в связи с проблемой лекарственной устойчивости к ингибиторам НА, однако авторы заявления также призвали не прекращать создание запасов этих препаратов на случай пандемии гриппа. Такую же позицию занял и Moscona (86), который, однако, признал необходимость продолжения исследований свойств и встречаемости вирусов, резистентных к ингибиторам НА. NISN продолжает наблюдение за ситуацией в Японии и в мире в целом: продолжается исследование, включающее анализ 1000 клинических культур, полученных в последнее время; цель исследования состоит в поиске признаков, которые могли бы свидетельствовать о передаче резистентного вируса в Японии.

Безопасность

Данные, полученные в клинических исследованиях, ретроспективных исследований по базе данных страховой медицины США, а также данные постмаркетинговых наблюдений предоставляют развернутую картину безопасности Озельтамивира в клинической практике у пациентов в возрасте от 1 года (87, 88). Все эти данные не дают оснований для беспокойства относительно применимости Озельтамивира для лечения и профилактики гриппа во всех категориях пациентов, для которых показан этот препарат.

Опыт применения Озельтамивира в клинических исследованиях

Исследования с участием взрослых пациентов. В основных исследованиях применения Озельтамивира для лечения гриппа приняли участие 2554 больных (включая пациентов, получавших плацебо по 75 мг два раза в сутки или 150 мг два раза в сутки), основными побочными действиями препарата являлись тошнота и рвота (87). Эти явления носили транзиторный характер и обычно возникали при приеме первой дозы. Они не требовали отмены препарата в подавляющем большинстве случаев.

Некоторые неблагоприятные реакции отмечались с большей частотой в группе Озельтамивира по сравнению с группой плацебо. Самые частые неблагоприятные явления приводятся в Таблице 3. Эти реакции наблюдались у здоровых молодых людей и у пациентов из категорий повышенного риска (пациенты из группы повышенного риска осложнений гриппа, например, больные пожилого возраста, с сопутствующими заболеваниями сердца и дыхательных путей). Частота двух основных неблагоприятных реакций - тошноты и рвоты несколько повышалась при удвоении дозы до 150 мг два раза в сутки, однако, обе дозы достаточно хорошо переносились всеми пациентами.

В общем, профиль неблагоприятных реакций у пациентов из группы риска был таким же, как и у здоровых взрослых пациентов молодого возраста.

Педиатрические исследования. В исследованиях Озельтамивира в качестве средства лечения гриппа приняли участие 1032 ребенка в возрасте от 1 года до 12 лет (в том числе 698 без сопутствующих заболеваний в возрасте от 1 года до 12 лет и 334 ребенка с астмой в возрасте от 6 до 12 лет). Суспензию Озельтамивира получили 515 детей.

Самым частым токсическим проявлением лечения была рвота. Другие явления, отмеченные с большей частотой в группе Озельтамивира, включали боль в животе, носовое кровотечение, нарушение слуха  и конъюнктивит. Как правило, эти явления появлялись однократно, разрешались спонтанно на фоне продолжающегося лечения и не требовали отмены препарата в подавляющем большинстве случаев.

Озельтамивир не влиял на легочную функцию у детей с астмой, при этом в группе активного лечения отмечалось некоторое повышение максимальной скорости выдоха и ОФВ1, а также снижение частоты обострений астмы.

Исследования Озельтамивира в профилактике. В исследованиях Озельтамивира в целях химиопрофилактики эпидемического гриппа приняли участие 3434 человека (подростки, здоровые взрослые и лица старших возрастных групп); 1480 получали Озельтамивир в дозе 75 мг два раза в сутки до 6 недель. Несмотря на более длительный период применения препарата, неблагоприятные явления были качественно теми же, что и в исследованиях Озельтамивира в лечении гриппа. Клинически значимых различий в профиле безопасности между группой из 942 человек пожилого возраста, получавших Озельтамивир или плацебо, и молодыми людьми не выявлено (87).

Желудочно-кишечные реакции отмечались с одинаковой общей частотой у пациентов, получавших Озельтамивир один раз в сутки в целях профилактики после контакта с вирусом, и у больных, получавших препарат два раза в сутки для лечения гриппо-подобного заболевания в исследовании передачи вируса между членами семьи инфицированного (52). Рвота, как у детей, так и у взрослых, наблюдалась с большей частотой при назначении Озельтамивира два раза в сутки для лечения, чем один раз в сутки для профилактики.

Опыт применения Озельтамивира после регистрации

Спонтанные сообщения. Озельтамивир появился на фармацевтическом рынке в 1999 г., и с тех пор препарат получили около 20 млн человек. Одна и более неблагоприятные реакции регистрировались приблизительно у 1 из 10 000 пациентов. На момент составления данного обзора зарегистрировано около 4000 неблагоприятных явлений, из них 25% квалифицируются как серьезные. Эти явления наблюдались на фоне применения Озельтамивира фосфата в капсулах или в виде порошка для приготовления суспензии. Более 80% сообщений поступили из Японии, где капсулы Озельтамивира были выпущены на рынок в 2001 г., а порошок для суспензии - в апреле 2003 г. Зарегистрированные неблагоприятные явления не обязательно были связаны с Озельтамивиром.

Чаще всего встречались явления, зарегистрированные с наибольшей частотой и в клинических исследованиях: тошнота, рвота, диарея и головокружение. Кроме того, в редких случаях зарегистрированы реакции гиперчувствительности, главным образом, в виде аллергических кожных реакций, таких как сыпь, дерматит, крапивница, экзема, лицевой отек и эритема. Очень редко встречались более тяжелые реакции: синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема. У больных с гриппо-подобным заболеванием на фоне применения Озельтамивира в очень редких случаях наблюдался гепатит и повышение активности печеночных ферментов.

Передозировка. До настоящего времени случаев передозировки Озельтамивира не зарегистрировано, однако прогнозируемые проявления острой передозировки могут включать тошноту с сопутствующей рвотой или без таковой. Однократные дозы до 1000 мг в общем хорошо переносились пациентами, если не считать тошноту и/или рвоту.

Беременность и лактация. К настоящему времени получено недостаточно данных о применении Озельтамивира беременными женщинами, чтобы оценить риск пороков развития или токсичности препарата для плода. В связи с этим, рекомендуется назначать Озельтамивир беременным женщинам только в том случае, если польза от его применения значительно превышает потенциальный риск для плода.

На данное время имеется 61 сообщение о назначении Озельтамивира беременным женщинам. Из этого числа прерывание беременности отмечено у 10 женщин (у 6 по медицинским показаниям). Зарегистрировано по одному случаю трисомии 21 и анэнцефалии; в обоих случаях эти явления не были связаны с применением Озельтамивира. Большинство беременностей завершились рождением нормальных детей.

У лактирующих крыс Озельтамивир и его активный метаболит экскретировались в молоко. Проникновение Озельтамивира и его активного метаболита в молоко у человека не установлено; методом экстраполяции данных экспериментов на животных содержание в молоке соответствующих соединений должно составлять 0,01 и 0,3 мг/сут. В связи с этим, рекомендуется назначать Озельтамивир кормящим матерям только в том случае, если польза от его применения значительно превышает потенциальный риск для ребенка.

Озельтамивир: лекарственные формы и показания

Основной проблемой при любой пандемии гриппа является адекватное снабжение противогриппозными препаратами. Для разработки вакцины против любого нового пандемического штамма потребуются многие месяцы, а для борьбы с пандемией в период разработки вакцины необходимы крупные резервные запасы противовирусных препаратов.

Ни один производитель не способен за кратчайшие сроки выпустить такое количество препаратов, которое может потребоваться во время пандемии, т.к. спрос будет на несколько порядков превышать потребность в препаратах при сезонных эпидемиях гриппа. Процесс производства Озельтамивира очень сложный: на производство готовой формы из сырья уходит около 12 месяцев.

Однако можно создать запасы Озельтамивира заблаговременно для использования в случае пандемии. Запасы Озельтамивира для применения в случае пандемии можно хранить двумя способами:

(1) В виде коммерческой лекарственной формы: (а) капсулы по 75 мг, (б) порошок для восстановления и приема внутрь в виде суспензии;

(2) В виде активного фармацевтического соединения (АФС; Озельтамивира фосфат) в виде порошка для восстановления и использования препарата в виде раствора при пандемии (см. раздел «Активный компонент» ниже).

Коммерческая лекарственная форма

Капсулы по 75 мг можно применять для лечения и профилактики гриппа у подростков и взрослых. Порошок предназначен главным образом для детей, однако может применяться взрослыми больными, испытывающими затруднение при глотании капсулы. Порошок для приготовления суспензии и капсулы 75 мг являются биоэквивалентными лекарственными формами. Для создания запасов на случай пандемии пригодны как капсулы, так и порошок для суспензии. Коммерческие формы можно просто и быстро распределять среди населения во время пандемии.

Активный компонент

АФС представляет собой водорастворимый сухой порошок, обладающий химической стабильностью при хранении в контейнерах. После растворения в воде в концентрации 15 мг/мл раствор остается устойчивым в течение 3 недель при температуре 25оС и 6 недель при температуре 5оС. Порошок хорошо растворяется в воде (содержащей бензоат натрия в качестве консерванта), в результате получается прозрачный раствор без запаха.

АФС является соединением, которое смешивается с наполнителями и используется для изготовления утвержденной лекарственной формы (капсулы и сухой порошок для приготовления суспензии). Однако, хранение АФС позволяет избежать дополнительных расходов, связанных с очисткой и упаковкой, что значительно удешевляет процесс создания запасов препарата.

При приеме внутрь в виде капсул или суспензии Озельтамивир быстро растворяется, ожидается, что Озельтамивира карбоксилат в виде раствора АФС будет эквивалентен по биодоступности Озельтамивиру в капсулах или суспензии. Озельтамивир имеет горький вкус; однако вопрос вкуса не имеет первостепенного значения, когда речь идет о лечении потенциально смертельной болезни или борьбе с инфекцией, способной вызвать высокую смертность среди населения. Пациентам нужно сообщить, что лекарство можно запить фруктовым соком или пожевать жевательную резинку с сильным вкусом.

Дозы и продолжительность курса лечения/профилактики пандемического гриппа

Репликация вируса и клиническая картина заболевания

Данные, полученные на экспериментальных моделях инфекции у животных, дают основания ожидать, что по характеру репликации потенциально пандемические штаммы вируса будут сходными с эпидемическими штаммами у того же вида животных. В общем случае титры птичьего гриппа невысоки, однако достигают максимального уровня в короткие сроки после инфицирования. Эти данные указывают, что рекомендованный временной интервал между появлением симптомов и началом лечения является максимальным периодом в отношении клинической эффективности препарата при пандемическом гриппе. Однако вирулентность (т.е. клинические проявления) пандемического или птичьего гриппа существенно выше. У некоторых видов животных вирус обнаруживается не только в дыхательных путях. Если это же явление будет наблюдаться у человека при пандемии, Озельтамивир (который распределяется с водой по всему организму) будет предпочтительнее местной противогриппозной ингаляционной терапии (занамивир).

Данные, полученные в исследованиях на животных, показывают возможность увеличения периода выделения вируса в окружающую среду. В этих условиях для прекращения репликации вируса может потребоваться применение препаратов в течение более длительного времени. Для достижения сопоставимого результата в случае пандемического гриппа также может потребоваться повышение дозы препаратов по сравнению с условиями эпидемии (89). В связи с этим очень важно на ранних этапах пандемии следить за эффективностью препаратов в утвержденных дозах и при зарегистрированной продолжительности курсов, чтобы затем по необходимости повысить дозировку и увеличить период лечения.

Еще одним важным последствием применения Озельтамивира в недостаточной дозе является возникновение штаммов вируса гриппа, устойчивых к Озельтамивиру. В опубликованных недавно результатах исследования в Японии (77) отмечается потенциальная роль неадекватной дозировки и/или недостаточно продолжительного курса лечения в повышении частоты резистентных штаммов. Важно подчеркнуть недопустимость применения Озельтамивира в дозах ниже зарегистрированных, чтобы «растянуть» запасы препарата на более продолжительный срок.

Профилактика

Профилактическое применение Озельтамивира фосфата ставит перед собой цель обеспечить защиту организма от гриппа в период приема препарата. Как указывалось выше в разделе «Профилактика», не опубликовано данных, указывающих на отсутствие серьезных неблагоприятных реакций в период до 8 недель применения препарата в дозе 75 мг один раз в сутки, и имеются лишь отдельные сообщения при применении в период до 12 недель во время недавней вспышки птичьего гриппа в Нидерландах (см. раздел «Исследования у человека» выше). В связи с опасениями относительно продолжительности периода выделения вируса в окружающую среду лицами, инфицированными пандемическими штаммами, нормальный период профилактического применения Озельтамивира 7-10 суток после контакта нужно считать минимально необходимым для защиты организма в данных условиях. Для лиц из групп повышенного риска (для всех людей, находящихся в частом контакте с инфицированными) химиопрофилактику необходимо проводить непрерывно в течение всего периода вспышки гриппа в данном населенном пункте.

Эти рекомендации подтверждаются информацией, полученной в результате моделирования эпидемической ситуации. Stilianakis с соавт. (90) использовали данные о вспышке гриппа А в школе-интернате в 1978 г. для моделирования различных стратегий борьбы с распространением резистентного вируса в условиях эпидемии и пандемии. Моделирование показало, что в условиях пандемии наиболее эффективной стратегией является химиопрофилактика с применением впоследствии комбинированного подхода, включающего лечение и профилактику. Для этих условий было показано, что химиопрофилактика или комбинации лечебных и профилактических мероприятий снижают частоту заболевания с симптомами на 41%. Лекарственная устойчивость после применения ингибитора М2 (единственное средство, которое было доступно в то время) при использовании любой стратегии должна быть на уровне 13-22% от общего числа случаев клинически выраженного заболевания.

Еще одна модель (84) была разработана специально для изучения процесса передачи вируса, оценки результатов лечения и прогноза развития лекарственной устойчивости за многие годы в крупной популяции. В качестве оценочного показателя использовали число предупрежденных инфекций на каждого человека. При низком уровне потребности в лечении (около 6%) симптоматическое лечение превосходит по эффективности профилактику. Однако, как только потребность в лечении становится выше 30% на первое место по эффективности выходит профилактика. Моделирование показало также, что при высоком уровне профилактических мероприятий (80%), который ожидается в условиях пандемии, эти меры могут привести к значительному снижению интенсивности передачи вируса и позволят эффективно контролировать вспышку.

Последняя публикация Longini с соавт. (91) еще раз подтвердила правильность этих выводов. Авторы использовали стохастическую модель развития эпидемии для изучения эффективности направленной противовирусной профилактики в борьбе с гриппом. В соответствии с этой стратегией лица, постоянно находящиеся в контакте с инфицированными, получают противовирусную профилактику. Авторы провели сравнительное исследование эффективности направленной противовирусной профилактики и вакцинации на модели пандемии, аналогичной пандемии 1957-1958 гг., вызванной вирусом Н2N2 гриппа А. При отсутствии вмешательства гриппом должно заразиться 33% населения (95% доверительный интервал (ДИ): 30, 37), смертность от гриппа должна составить 0,58 случаев на 1000 человек (95% ДИ: 0,4; 0,8). Направленная противовирусная профилактика при условии, что ее будут получать 80% населения до 8 недель позволит контролировать эпидемию и обеспечит снижение заболеваемости до 2% (95% ДИ: 0,2; 16) и смертности до 0,04 на 1000 человек (95% ДИ: 0,0003; 0,25).

Van Genugten с соавт. (92) сравнивали потенциальную эффективность отсутствия вмешательства, вакцинации против гриппа всего населения и групп риска, вакцинации от пневмококковой инфекции и терапевтического применения ингибиторов НА по уровню госпитализаций во время пандемической вспышки гриппа. Терапевтическое применение ингибиторов НА снижало частоту госпитализаций на 50%. Однако, анализ чувствительности методики к внешним факторам показал, что результат прогноза зависел от предварительных допущений. Химиопрофилактику в данном исследовании не изучали. Биологические свойства новых штаммов (см. раздел «Птичий грипп» выше) и результаты исследований по профилактике после контакта с вирусом (52, 55) показали, что базовые допущения и, следовательно, результаты анализа, были в данной модели некорректными.

Здесь важно отметить, что для моделирования были приняты эпидемиологические данные, полученные непосредственно в реальных условиях во время вспышки внезапного острого респираторного синдрома (SARS). Моделирование помогло уточнить стратегии борьбы с инфекцией, а также подчеркнуло важность разъяснительной работы среди населения о необходимости введения определенных ограничений, направленных на прерывание путей передачи вируса во время вспышки SARS.

Ликвидация вспышки (лечение и профилактика)

Одной из первоочередных задач при возникновении пандемии гриппа является ограничение распространения локальных вспышек. Для решения этой задачи необходимо разработать и реализовать соответствующие стратегии. Основной проблемой при каждой вспышке инфекции является возможность выделения вируса в окружающую среду и, следовательно, заражения окружающих за 1-2 дня до появления острых симптомов, т.е. когда инфицированный не знает о своем заражении. Можно предположить, что в этих обстоятельствах будут высказываться разные мнения относительно преимуществ лечения или профилактики инфекции, так, в случае ограниченных запасов лечебных средств может рассматриваться стратегия, предусматривающая только лечение заболевших, а не широкомасштабные профилактические мероприятия.

Как указано в разделе «Профилактика», данные, представленные Hayden с соавт. (52) по результатам лечения гриппа у членов семей инфицированных, убедительно показывают, что такой подход является субоптимальным и может привести к возникновению второй и последующих волн инфекции. Сравнительный анализ результатов двух исследований эффективности ППК (Welliver с соавт. [55] и Hayden с соавт. [52]) указывает, что лечение заболевших в комбинации с профилактикой лиц, находящихся в контакте с инфицированными, не дает дополнительной протективной эффективности по сравнению только с профилактикой контактных лиц (Таблица 4).

Опыт применения Озельтамивира для ликвидации вспышек гриппа в социальных учреждениях показал эффективность комбинированных стратегий, включающих лечение и профилактику Озельтамивиром (56, 57, 93). В нескольких социальных учреждениях Озельтамивир успешно применялся для подавления вспышки после неэффективности амантадина. К настоящему времени установлено, что Озельтамивир успешно справился с задачей подавления вспышек гриппа во всех случаях его применения. Профилактика Озельтамивиром хорошо переносится пациентами, лечение инфекции ассоциировалось с клинически значимым снижением частоты серьезных осложнений и снижением потребления антибиотиков. Большинство данных получено во время эпидемии гриппа в популяциях, обладающих той или иной степенью иммунитета либо в результате вакцинации, либо в результате предыдущих контактов с вирусом гриппа. Невозможно предсказать, насколько эти результаты будут применимы в условиях пандемии. Однако, как указано выше, проведено несколько исследований по моделированию условий пандемии и прогнозу ее результатов для различных сценариев борьбы с этим бедствием, которые позволяют снизить частоту вторичных последствий инфекции, в частности число госпитализаций и смертность; результаты моделирования, проведенного несколькими группами исследователей, оказались сходными.

Результаты исследований показали, что эффективный контроль над вспышками гриппа с достоверно большей вероятностью могут обеспечить комбинированные стратегии, включающие профилактику и лечение, а не просто лечение заболевших.

Точность клинической диагностики

За последние годы значительно повысился качественный уровень эпидемиологического надзора за гриппом. В 1996 г. при поддержке Европейского Союза начала работать Европейская система надзора за гриппом (ЕISS). В настоящее время в систему входят 22 сети наблюдения, еще шесть входят в нее на правах филиалов. Врачи берут мазки из носа и горла больных в подозрительных случаях и направляют их для исследования и типирования в опорные лаборатории. Результаты этих исследований о наличии инфекции, заболеваемости и штаммах вируса гриппа публикуются. Полную информацию можно получить на сайте: http://www.eiss.org (94).

Эффективность работы этой системы ограничивается временем, необходимым для полной лабораторной характеризации культур и подготовки результатов. В некоторых странах работают системы эпидемиологического контроля, базирующиеся на экспресс-анализе проб в непосредственной близости от пациента или на анализе методом ПЦР, в реальном режиме времени. Преимуществом таких систем является актуальность и быстрота распространения информации о наличии и передаче вируса по сравнению с системами надзора, работа которых строится на основе вирусологических лабораторных исследований. Этот подход можно считать дополнением к существующим в настоящее время системам на основе лабораторных исследований, позволяющим предоставлять медикам последние данные об эпидемической ситуации, о наличии и типе вируса в данном регионе. Это также важный инструмент контроля ситуации в тех странах, где пока нет национальных служб эпидемиологического контроля. Некоторые тест-системы для экспресс-анализа способны дифференцировать типы А и В, однако не позволяют определить подтип штамма - для решения этой задачи необходимо исследование культуры в специальных лабораториях. Опыт работы систем эпидемиологического надзора на основе экспресс-анализа описан в работе (95).

В случае возникновения пандемии задачи эпидемиологического надзора возрастут многократно, и работа этих служб должна координироваться ВОЗ. Также в случае возникновения пандемии необходимо срочно оповестить население о возникшей угрозе через электронные и бумажные средства массовой информации. Ожидается также увеличение случаев неадекватного назначения противогриппозных препаратов в целях скорейшего прекращения распространения вспышки. Учитывая относительно высокий уровень безопасности Озельтамивира (см. выше) и его применимость в длительных курсах профилактики, можно ожидать, что последствия неадекватного назначения препарата по ложному подозрению заражения гриппом не будут серьезными или их вообще не будет.

Общие выводы и рекомендации

Показана эффективность и хорошая переносимость Озельтамивира во всех изученных популяциях в большинстве регионов мира. Данные опубликованных исследований (см. разделы «Лечение гриппа» и «Профилактика» выше) были получены во время эпидемических вспышек гриппа. Эти вспышки вызывали заболевание слабой до умеренной степени выраженности в популяциях, обладающих той или иной степенью иммунитета. Вторичные осложнения инфекции квалифицировались в большинстве случаев как слабые, причем максимальная заболеваемость отмечалась в очень молодых и старших возрастных группах. Эти данные показали, что Озельтамивир в дозе 75 мг два раза в сутки в течение 5 дней хорошо переносится больным и дает положительный эффект при лечении взрослых, а в дозе 75 мг один раз в сутки обеспечивает высокий уровень защиты от клинически выраженного гриппа у детей и взрослых, в том числе пожилого возраста.

Клинических данных о применении Озельтамивира в условиях пандемии не имеется. Несмотря на то, что по данным предклинических исследований доза 75 мг обеспечивает адекватную противовирусную активность в отношении нового штамма, в условиях пандемии, вызванной вирусом, против которого  большинство населения имеет слабый иммунитет или не имеет иммунитета совсем, потребуется применять препарат в повышенной дозировке и/или более длительными курсами. Данные, полученные до настоящего времени, указывают на эффективность и хорошую переносимость зарегистрированных доз Озельтамивира при обычных сезонных эпидемиях гриппа. При отсутствии другой информации зарегистрированные дозы и продолжительность курсов лечения/химиопрофилактики необходимо считать минимумом, необходимым для борьбы с пандемией гриппа. Применение Озельтамивира в меньших дозах или менее продолжительными курсами не является эффективным и может привести к возникновению резистентных штаммов. В этих обстоятельствах необходимо знать, что по данным о безопасности препарата 5-дневные курсы терапии Озельтамивиром по 150 мг два раза в сутки и 6-недельные курсы профилактики в дозе 75 мг два раза в сутки так же хорошо переносились пациентами, как и зарегистрированные дозовые режимы.

Рекомендации по применению Озельтамивира в случае возникновения пандемии гриппа зависят от целей, которые ставят перед собой правительственные структуры в конкретных странах и от стратегии борьбы с инфекцией, которую они выбирают. Если цель состоит в снижении частоты осложнений, госпитализаций и смертности, и, соответствующего снижения расхода ресурсов, то лечебная стратегия представляется более привлекательной. Однако если эта цель заключается в ликвидации вспышки инфекции и недопущении ее дальнейшего распространения, то стратегией выбора является профилактика с лечением или без такового. Рекомендуется при выборе стратегии борьбы с инфекцией применять методы математического моделирования и просчитывать возможное влияние на результаты исследования различных внешних факторов. Также необходимо учитывать тот факт, что после появления пандемического вируса на разработку соответствующей вакцины потребуется достаточно большое время.

С учетом этих условий при разработке программ борьбы с пандемией правительственные структуры и органы здравоохранения должны придерживаться следующих рекомендаций:

(1) Определить цели и задачи борьбы с пандемией. Определить адекватное соотношение лечебных и профилактических мероприятий для достижения поставленных целей и задач. Это послужит основой для определения объема необходимых ресурсов в каждом конкретном случае.

(2) При отсутствии другой информации зарегистрированные дозы и продолжительность курсов лечения/профилактики следует считать минимально необходимыми для ликвидации пандемического гриппа. Эффективность применения Озельтамивира в целях лечения/химиопрофилактики в меньших дозах и менее продолжительными курсами документально не подтверждена, такое применение препарата может привести к возникновению резистентного вируса.

(3) В отличие от эпидемии, при пандемии гриппа большинство населения не будет обладать иммунитетом к возбудителю, поэтому для прекращения распространения вируса может потребоваться применение Озельтамивира в повышенных дозах.

(4) Может потребоваться проведение профилактики в течение более продолжительного времени.

(5) Правительственные структуры должны разработать механизмы мониторинга эффективности Озельтамивира и других противовирусных препаратов, которые будут применяться во время пандемии. Заблаговременно должны быть разработаны программы и процедуры для сбора, обработки и публикации данных о результатах применения Озельтамивира в целях лечения и профилактики пандемического гриппа при первых вспышках; на основе этих данных необходимо оптимизировать использование препарата (в соответствии с рекомендациями (3) и (4).

(6) Для получения данных о частоте появления резистентных штаммов и изучения их биологических свойств необходимо постоянно проводить лабораторное вирусологическое исследование мазков из носа и горла у больных в подозрительных случаях и быстро исследовать эти штаммы на экспериментальных животных.

(7)  Для выбора оптимальной стратегии в конкретных населенных пунктах рекомендуется проводить математическое моделирование и проверку разных сценариев. Для уточнения прогноза на основе результатов моделирования и предоставления информации по оптимальным стратегиям борьбы с пандемией необходимо получать данные из практики.

(8) Опыт применения Озельтамивира в учреждениях социальной опеки показал эффективность комбинации лечения и профилактики. Данные исследования по оценке действия препарата для прекращения распространения вируса в семье продемонстрировали, что только лечение заболевших не позволяет прекратить распространение инфекции.

(9) В случае принятия решения об использовании Озельтамивира при возникновении пандемии, необходимо заблаговременно создать достаточный запас препарата либо в виде капсул, либо в виде активного фармацевтического соединения, в связи с тем, что мощностей производителя не хватит, чтобы удовлетворить спрос в условиях пандемии. Если такой запас не будет создан заблаговременно, производитель не может гарантировать поставку Озельтамивира в необходимом объеме.

Заявление авторов

Все авторы данной публикации являются штатными сотрудниками компании Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.

ТАБЛИЦЫ И РИСУНКИ

Таблица 1.
Рекомендованные дозы и длительность курсов применения Озельтамивира в целях лечения и профилактики гриппа


Доза (пероральная)

Длительность курса

Лечение
Взрослые и подростки (13 лет и старше)

 
75 мг два раза в сутки

 
5 дней

Дети (старше 1 года)
<15 кг
15-23 кг
23-40 кг
>40 кг

 
30 мг два раза в сутки
45 мг два раза в сутки
60 мг два раза в сутки
75 мг два раза в сутки


5 дней

Профилактика
Взрослые и подростки (13 лет и старше)
близкий контакт
вспышка по месту жительства

 
 
75 мг один раз в сутки
75 мг один раз в сутки

 
 
7 дней и более
до 6 недель

Таблица 2.
Число пациентов с клиническим гриппом, подтвержденным лабораторными данными, на фоне применения Озельтамивира в исследованиях по профилактическому применению препарата

Исследование

Плацебо

Озельтамивир

р

Эффект леченияа (95% доверительный интервал)

75 мг раз в сутки

75 мг два раза в сутки

Welliver с соавт. (55) ОСИГИНИ

24/200

2/205


<0,001

92% (72-98%)

Welliver с соавт. (55) ОСИГ

34/462

4/493


<0,001

89% (72-96%)

Hayden с соавт. (53) ОС

25/519

6/520


<0,001

76% (42-90%)

Peters с соавт. (54) ОС

12/272

1/276

7/520

<0,01
<0,01

72% (36-88%)
92% (37-99%)

Обобщенные данные исследований Hayden с соавт. (53) и Peters с соавт. (54)

37/791

7/796


<0,001

81% (58-92%)

ОС - общая совокупность пациентов, включенных в исследование; ОСИГ - общая совокупность инфицированных гриппом; ОСИГИНИ- общая совокупность инфицированных гриппом; контактные лица, исходно не инфицированные гриппом (положительная культура). Число случаев гриппа, подтвержденного лабораторными данными, определяли в период между 1- и 7-м днем включительно в исследовании Welliver с соавт. (курс 7 дней) и между 4- и 42-м днем для всех других исследований (курс 42 дня).
а Лечебный эффект - процентное снижение случаев гриппа, подтвержденных лабораторными данными

Таблица 3.
Обобщенные данные о неблагоприятных реакциях у взрослых больных, участвовавших в исследованиях применения Озельтамивира для лечения гриппа (9, 10)

Неблагоприятные реакции

Плацебо (n=1050)

Озельтамивир
75 мг два раза в сутки (n=1057)

Озельтамивир 150 мг два раза
в сутки (n=447)

Рвота

30 (3,0)

85 (8,0)

53 (11,9)

Тошнота

71 (6,8)

113 (10,7)

68 (15,2)

Вертиго

6 (0,6)

9 (0,9)

5 (1,1)

Боль в животе

21 (2,0)

23 (2,2)

9 (2,0)

Утомляемость

7 (0,7)

8 (0,8)

7 (1,6)

Пневмония

8 (0,8)

9 (0,9)

2 (0,4)

Бессонница

10 (1,0)

11 (1,0)

8 (1,8)

Головная боль

16 (1,5)

17 (1,6)

13 (2,9)

Диспепсия

6 (0,6)

6 (0,6)

6 (1,3)

Фарингит

8 (0,8)

6 (0,6)

5 (1,1)

Кашель

12 (1,1)

10 (0,9)

9 (2,0)

Простой герпес

12 (1,1)

9 (0,9)

5 (1,1)

Заложенность носа

10 (1,0)

6 (0,6)

6 (1,3)

Головокружение

31 (3,0)

20 (1,9)

10 (2,2)

Бронхит

52 (5,0)

39 (3,7)

0 (0,0)

Диарея

84 (8,0)

58 (5,5)

26 (5,8)





лечение в Германии

Реклама: